Esta semana destacamos una publicación interesante de los Dres. Kiyoshi Egawa y Miho Watanabe de la Facultad de Medicina de la Universidad de Hokkaido y la Facultad de Medicina de la Universidad de Hamamatsu, respectivamente, investigan un posible enfoque terapéutico posterior en un modelo de ratón del síndrome de Angelman, que se incluye en el Pilar 3 de nuestra Hoja de ruta hacia una cura.
Como recordatorio rápido, cuando discutimos los enfoques terapéuticos posteriores, usamos esta frase para abarcar toda la investigación centrada en abordar las vías y los procesos afectados por la pérdida de la proteína UBE3A, en lugar de la pérdida del gen en sí. De esta manera, un tratamiento posterior es menos específico, ya que no corrige la pérdida de la proteína UBE3A funcional y, por lo tanto, no aborda cada una de las numerosas funciones que tiene la proteína UBE3A. En este artículo, los investigadores evaluaron cómo la pérdida de la proteína Ube3a de ratón afecta la expresión del cotransportador catión-cloruro, un mecanismo común que subyace a los trastornos del neurodesarrollo cuando este intercambio de electrolitos a nivel celular está desequilibrado.
Los cotransportadores catión-cloruro ayudan a mantener la concentración del electrolitocloruro (Cl-) en el cerebro y el cuerpo. En el cerebro, esto es particularmente importante ya que el Cl- ayuda a las neuronas a comunicarse y funcionar. Por lo tanto, la desregulación de Cl- conduce a la disfunción neurológica y esta investigación tuvo como objetivo comprender si la pérdida de la proteína Ube3a afecta la expresión de estos transportadores, demostrando así ser un posible enfoque terapéutico en el futuro. Ya existen muchas terapias que controlan el transporte de cloruro, algunas de las cuales ya están aprobadas, por lo tanto, es muy importante comprender si podría haber un impacto en el síndrome de Angelman.
En este artículo, los investigadores encontraron que la expresión de estos transportadores estaba desregulada en el ratón con síndrome de Angelman, particularmente en partes del cerebro como el hipocampo. El hipocampo es una región cerebral importante ya que está asociado con el aprendizaje y la memoria. Además, encontraron que esta desregulación afectaba la inhibición tónica, que está relacionada con las convulsiones. Para probar si abordar el desequilibrio de la expresión del cotransportador catión-cloruro podría aliviar los comportamientos relacionados con el síndrome de Angelman en un modelo de ratón, se administró bumetanida (un inhibidor neuronal del cotransportador 1 de K+-Cl-) a través de una bomba para administración continua. Después del tratamiento con Bumetanide, los ratones que carecían de la proteína Ube3a funcional exhibieron mejoras cognitivas, así como una reducción en la susceptibilidad a las convulsiones. Dados estos resultados, tratar el desequilibrio de la expresión del cotransportador catión-cloruro puede ser un enfoque terapéutico prometedor para abordar los efectos posteriores de la pérdida de la proteína UBE3A en personas que viven con el síndrome de Angelman y se justifica una mayor exploración.