The decades-long work conducted at Texas A&M was featured in the March 2023 issue of Science Translational Research
Un artículo recientemente publicado en Science Translational Research destaca el trabajo dirigido por el miembro de la facultad de la Universidad de Texas A&M e investigador de Ultragenyx, el Dr. Scott Dindot y su equipo sobre la biología del síndrome de Angelman (AS) y el descubrimiento de una nueva terapia en investigación. En el artículo, el Dr. Dindot y sus coautores describen la investigación que se llevó a cabo para identificar la región óptima a la que apuntar en el gen responsable de SA y el desarrollo de GTX-102, que actualmente se evalúa en un estudio clínico de fase 1/2. GTX-102 es el primer tratamiento potencial para el síndrome de Angelman que alcanza esta etapa de desarrollo clínico y, si se aprueba, se convertiría en el primer tratamiento para la causa genética subyacente de esta devastadora enfermedad rara.
En el futuro, nuestra investigación y hallazgos no solo son prometedores para SA, sino que también brindan un camino a seguir para desarrollar terapias ASO para otros trastornos genéticos.
“En el futuro, nuestra investigación y hallazgos no solo son prometedores para SA, sino que también brindan un camino a seguir para desarrollar terapias ASO para otros trastornos genéticos”, dijo el Dr. Dindot.
Puedes encontrar más información sobre la historia completa de cómo GTX-102 pasó del concepto a la clínica en nuestro blog aquí.
Para obtener más información sobre la publicación de esta semana, consulta el comunicado de prensa completo de la Universidad de Texas A&M a continuación.
Carolyn Wang es vicepresidenta sénior de comunicaciones corporativas globales en Ultragenyx
Comunicado de prensa: Investigadores de Texas A&M detallan el innovador desarrollo del síndrome de Angelman
Una nueva publicación explica la ciencia novedosa detrás de la primera terapia molecular para el raro trastorno neurogenético que avanza hacia el desarrollo clínico
22 de marzo de 2023
Investigadores de la Universidad de Texas A&M han desarrollado la primera terapia molecular para el síndrome de Angelman que avanza hacia el desarrollo clínico.
En un nuevo artículo, publicado en Science Translational Medicine, el Dr. Scott Dindot, profesor asociado y miembro de EDGES en el Departamento de Patobiología Veterinaria de la Facultad de Medicina Veterinaria y Ciencias Biomédicas de Texas A&M (VMBS), y su equipo comparten el proceso a través de que desarrollaron este novedoso candidato terapéutico, también conocido como 4.4.PS.L, o GTX-102. Dindot también es director ejecutivo de genética molecular en Ultragenyx, que lidera el desarrollo de GTX-102.
El síndrome de Angelman (SA) es un trastorno neurogenético raro y devastador que afecta aproximadamente a 1 de cada 15 000 nacidos vivos al año; el trastorno se desencadena por una pérdida de la función del gen materno UBE3A en el cerebro, lo que provoca un retraso en el desarrollo, ausencia del habla, trastorno del movimiento o del equilibrio y convulsiones.
No existen terapias aprobadas para AS, y el estándar de atención actual se centra en la terapia conductual y el control de síntomas específicos, específicamente las convulsiones que a menudo afectan a los pacientes con AS.
En individuos sanos, la copia del gen UBE3A heredado de la madre se expresa en el cerebro y la copia del gen UBE3A heredado del padre es desactivada por otro gen, llamado transcrito antisentido UBE3A (UBE3A-AS).
Las personas que viven con AS tienen mutaciones que afectan la expresión o función de la copia materna de UBE3A y, como resultado, carecen de la proteína UBE3A en su cerebro. Dindot y su equipo comenzaron su investigación buscando una manera de prevenir el silenciamiento del gen UBE3A paterno y reactivar la expresión de la proteína deficiente.
En su investigación, Dindot y su equipo utilizaron diferentes enfoques genómicos para comprender cómo se regula la transcripción UBE3A-AS en el cerebro. Su trabajo descubrió una región previamente desconocida en UBE3A-AS que creen que representa el origen ancestral del gen en los mamíferos. También creen que esta región juega un papel clave en la regulación de la expresión de UBE3A-AS.
«Partes de esta región se han mantenido sin cambios durante más de 30 millones de años», dijo Dindot. “La transcripción UBE3A-AS es un gen increíblemente complejo. Qué es y cómo se regula se ha debatido durante años”.
Luego, el equipo desarrolló oligonucleótidos antisentido (ASO), pequeñas moléculas sintéticas que comprenden ADN y ARN, para apuntar a la región conservada en la transcripción UBE3A-AS. Los medicamentos ASO funcionan uniéndose a un ARN objetivo y cortándolo, lo que hace que el gen deje de producir el ARN.
El equipo descubrió que los ASO que se dirigían a la región conservada desactivaron efectivamente UBE3A-AS, lo que, a su vez, reactivó la expresión del alelo paterno UBE3A. Los estudios muestran que los ASO reactivaron la expresión del alelo paterno UBE3A y aumentaron la proteína UBE3A en neuronas cultivadas de individuos con AS.
Como resultado de esta investigación, Dindot desarrolló el compuesto líder denominado GTX-102, que ahora se encuentra en desarrollo clínico.
“Usamos un enfoque novedoso para diseñar los ASO, apuntando a una parte muy específica de un gen en lugar de simplemente administrar un medicamento para tratar un síntoma”, dijo Dindot. “En teoría, este tratamiento va tras el corazón de la condición”.
Los datos provisionales de un ensayo clínico de fase 1/2 de GTX-102 en los Estados Unidos, el Reino Unido y Canadá indicaron previamente que el compuesto ha demostrado una «mejoría significativa» en pacientes pediátricos que padecen AS.
“En el futuro, nuestra investigación y hallazgos no solo son prometedores para AS, sino que también brindan un camino a seguir para desarrollar terapias ASO para otros trastornos genéticos”, dijo Dindot.