La edición genética mediante métodos no virales supone un importante avance para el síndrome de Angelman
Autores: Xiaona Lu, Ying Xie, Youmei Bao, Jiang Yu, Zefeng Wang, Jiali Fan, Wendy C. Sheu, Gretchen Long, Zewei Tu, Jie Tong, Garret Manquen, Yichao Li, Varun Katta, Ryan Chow, Binfan Chen, Zhouqi Meng, Ying-hong Ma, Caihong Qiu, Sidi Chen, Shengdar Q. Tsai, Bony De Kumar, Caroline E. Hendry, Yong-hui Jiang, Jiangbing Zhou
Universidad de Yale, Hospital de Investigación Infantil St. Jude, Hospital de la Universidad de Pensilvania
Descripción general
Se ha desarrollado una nueva plataforma para la edición del genoma cerebral, denominada STEP-RNP, como posible tratamiento para el síndrome de Angelman.
Cuando se trató a ratones con síndrome de Angelman de todas las edades (recién nacidos, jóvenes o adultos/adolescentes) con STEP-RNP, los resultados mostraron mejoras significativas en el rendimiento en todas las tareas neuroconductuales, incluidas las motoras, de coordinación, las convulsiones y la cognición.
STEP-RNP para el síndrome de Angelman representa una opción de tratamiento completamente nueva: edición genética permanente sin utilizar virus para su administración. Esto podría restaurar la expresión de UBE3A en todo el cerebro con un solo tratamiento. Si bien aún es pronto, ofrece una esperanza real para un enfoque duradero que aborde la causa raíz del síndrome de Angelman, en lugar de solo los síntomas. Esta tecnología tiene el potencial de transformar la administración de medicamentos genéticos al cerebro, no solo para ayudar a las personas con síndrome de Angelman, sino también para aplicarse a muchos otros trastornos neurogenéticos.
Acerca del estudio
Un equipo de investigación financiado por FAST, integrado por los doctores Yong Hui Jiang y Jiangbing Zhou, explora una nueva forma de activar el gen paterno silencioso UBE3A mediante una tecnología denominada STEP-RNP, que tiene el potencial de ser más eficiente que otros métodos de administración de medicamentos genéticos. Este enfoque funciona como un transportador neuronal que introduce herramientas de edición genética en las células cerebrales, llamadas neuronas, y que luego se elimina rápidamente tras la edición. Tiene afinidad por las neuronas y puede desplazarse por todo el cerebro, acceder a ellas y editar permanentemente el genoma, tras una única inyección en el líquido cefalorraquídeo, sin depender de virus ni requerir tratamientos repetidos frecuentes.
El síndrome de Angelman es un excelente candidato genético para probar esta tecnología debido a su elocuente genética. En el síndrome de Angelman, existe una copia funcional del gen UBE3A en el alelo paterno (copia del padre); simplemente está desactivada. Mientras tanto, el alelo materno (copia de la madre) está ausente, no funciona o está silenciado. Este STEP-RNP puede reactivar la parte del genoma que controla este silenciamiento paterno, permitiendo que el gen se reactive. El STEP-RNP se administró como tratamiento único a ratones con síndrome de Angelman y se observó que se distribuía por todo el cerebro y reactivaba el gen Ube3a durante meses.
Los ratones AS recién nacidos, jóvenes y adultos tratados con STEP-RNP mostraron mejoras significativas en las pruebas de coordinación motora, memoria y función cognitiva, en comparación con los animales no tratados. En la mayoría de las evaluaciones, los ratones AS tratados con STEP-RNP se desempeñaron de manera similar a los ratones de tipo silvestre. Un examen de los cerebros de los ratones tratados con STEP-RNP mostró que el tratamiento se distribuyó ampliamente por todo el cerebro y no se observaron efectos fuera de objetivo. Además, se encontró que la administración de STEP-RNP abandonaba el cerebro en 24 horas, mostrando el efecto de «golpe y fuga», lo que limita el riesgo crónico de edición observado con la administración viral. Las neuronas humanas y los organoides cerebrales derivados de pacientes con deleción de AS, gracias a la financiación previa del laboratorio de Yale , también mostraron una fuerte reactivación de la expresión paterna de UBE3A , lo que respalda el potencial del método entre especies.
Preguntas frecuentes
¿Cuánto falta para que se realice un ensayo clínico con este enfoque?
Esta investigación aún se encuentra en la fase preclínica, lo que significa que solo se ha probado en modelos de ratón con espondilitis anquilosante y en células humanas cultivadas en laboratorio, no en personas. El equipo de investigación cuenta con financiación de los NIH para llevar a cabo los próximos estudios necesarios para evaluar si este enfoque está listo para su desarrollo clínico.
Antes de que pueda comenzar un ensayo clínico en humanos, los investigadores aún deben completar estudios adicionales en animales, ampliar la producción y obtener la aprobación regulatoria. Estos pasos requieren tiempo y los resultados pueden cambiar el rumbo, por lo que todavía es demasiado pronto para ofrecer un cronograma para un ensayo clínico.
¿Qué significa esto para su ser querido que vive con espondilitis anquilosante en la actualidad?
Esta investigación no modifica la atención clínica ni los tratamientos disponibles actualmente. Es un paso alentador, pero aún se necesitan más pruebas y evaluaciones para determinar su seguridad y beneficio a largo plazo en las personas.
Lo que sí aporta es otra opción genética específica en el desarrollo de fármacos para el síndrome de Angelman : una posible estrategia de edición genética única y generalizada, diseñada para restaurar el gen UBE3A reactivando la copia paterna del gen. En este estudio, los investigadores observaron mejoras significativas en un modelo de ratón con síndrome de Angelman cuando se probó el enfoque en diferentes etapas de la vida, incluida la edad adulta. En términos más generales, refuerza algo importante para las familias: se están desarrollando en paralelo diversas estrategias dirigidas a genes específicos, como los oligonucleótidos antisentido (ASO), la terapia génica viral, la edición genética y, ahora, plataformas de edición no virales como STEP-RNP. Contar con múltiples vías de desarrollo simultáneamente aumenta las probabilidades de que un enfoque, o una combinación de ellos, se traduzca finalmente en mejoras reales y significativas para las personas que viven con el síndrome de Angelman.
Cómo encaja esto en la estrategia de financiación de FAST
Este proyecto forma parte de nuestro Pilar 2: Activar el UBE3A paterno , programas terapéuticos que se centran en activar la copia silenciosa del gen UBE3A paterno en el cerebro. Lo que hace que STEP-RNP sea especialmente relevante para la estrategia de FAST es que aborda uno de los problemas más difíciles del campo: cómo administrar una terapia genética de forma generalizada en todo el cerebro.
Este trabajo fue financiado por FAST, NIH y AS2Bio , combinando fondos federales y de organizaciones sin fines de lucro con apoyo al desarrollo biotecnológico. La función de FAST es ayudar a reducir los riesgos de los enfoques iniciales de alto impacto para que las ideas más prometedoras puedan pasar de la prueba de concepto a las etapas de desarrollo necesarias antes de que sea posible realizar ensayos en humanos.
Así es como FAST acelera el progreso: invirtiendo no solo en ideas científicas, sino también en la implementación, las herramientas y el trabajo de traslación que determinan si un enfoque puede seguir avanzando.
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