Carta de la directora científica de FAST
Septiembre 12, 2026
Los resultados de GTX-102 plantean preguntas importantes sobre lo que hemos aprendido y sobre cómo debemos avanzar a partir de ahora.
El optimismo que muchos sentimos tras conocer los datos de la fase 1/2 no fue infundado ni ingenuo. Esos datos mostraron cambios en distintas medidas, desde herramientas objetivas evaluadas por profesionales, como las escalas Bayley, hasta medidas basadas en la valoración de los cuidadores, como Vineland y ABC-C, comparados con datos robustos provenientes del estudio de historia natural.
Tampoco podemos obviar los innumerables testimonios personales que padres e investigadores compartieron, mediante entrevistas y relatos de casos, sobre los cambios que observaron en estos niños. Más de doscientas personas y familias han vivido ya la experiencia de participar en un ensayo clínico. Nada de lo observado en los resultados de Aspire borra lo que esas familias vivieron, aportaron y sacrificaron.
Podemos creer firmemente en lo que muchas personas observaron en sus seres queridos y, al mismo tiempo, reconocer que el estudio de fase 3 no demostró un beneficio generalizado.
Ambas cosas pueden ser ciertas. Nada de ello resta validez a la experiencia de nadie. Y nada de ello reduce la importancia de los datos de la fase 3. Significa que todavía tenemos mucho que comprender.
En FAST tenemos la responsabilidad de buscar respuestas en nombre de la comunidad del síndrome de Angelman en su conjunto. Esto incluye a cada investigador, profesional sanitario y compañía farmacéutica que trabaja en este ámbito y, sobre todo, a quienes participan en cada ensayo.
Debemos intentar comprender por qué la experiencia de algunas familias y los resultados oficiales del ensayo parecen diferir tanto. Los resultados preliminares no ofrecen respuestas completas; necesitamos analizar los datos en profundidad para orientar futuros estudios.
Con este fin, estamos trabajando con Ultragenyx para acceder a sus datos, y FAST liderará un análisis exhaustivo de estos. Asimismo, estamos colaborando con la compañía para garantizar que presente los resultados del estudio a la comunidad en la Cumbre Científica Mundial de FAST. A medida que sepamos más, compartiremos la información para contribuir al diseño de futuros estudios clínicos.
Mientras avanza este proceso, debemos resistir la tentación de explicar el resultado antes de comprenderlo. Aspire podría estar diciéndonos algo sobre este fármaco concreto, sobre cómo medimos los cambios o sobre varias cuestiones a la vez.
Sin haber examinado estos datos, todas nuestras preguntas especulativas, por inteligentes o potencialmente esclarecedoras que sean, equivalen a anticipar conclusiones, y muchas de ellas podrían resultar sencillamente erróneas.
Nuestra labor no consiste en defender ni desacreditar un fármaco, una variable de evaluación o una hipótesis previa.
Nuestra responsabilidad es seguir los datos allí donde nos conduzcan, comprender lo que nos indican y aprender de ellos de forma continua.
Debemos mantenernos abiertos a lo que revele la ciencia, cuestionar nuestras propias suposiciones y aprovechar cada enseñanza para reforzar los programas que vengan después.
Así es como podremos lograr que avance este campo: apoyándonos en la evidencia, guiándonos por el rigor y nunca únicamente por opiniones.
Mientras esperamos, queremos ofrecer a la comunidad una visión de algunas consideraciones que debemos tener presentes acerca de los ensayos clínicos en general.
¿Por qué un ensayo clínico puede no demostrar un beneficio, incluso cuando los datos iniciales son prometedores?
Es una pregunta que debemos analizar con detenimiento, honestidad y sin precipitarnos hacia una única explicación.
Según nuestra experiencia con cada programa terapéutico que apoyamos, los resultados de este tipo rara vez se deben a un solo problema. Esto no es exclusivo del síndrome de Angelman. En el desarrollo de medicamentos siempre hay más fracasos que éxitos y, con frecuencia, la «causa» de un fracaso es la combinación de varios factores.
Una posibilidad, aplicable a cualquier medicamento en cualquier ensayo, es que la dosis concreta, la frecuencia de administración o la vía empleada no hayan sido suficientes para producir o mantener un efecto beneficioso, aunque el mecanismo subyacente sea válido. Esto puede ser aplicable o no al ensayo Aspire.
Al fin y al cabo, ese es precisamente el propósito de la investigación clínica: una terapia que se comporta de una manera en un modelo animal puede hacerlo de forma muy distinta en seres humanos. Este proceso de descubrimiento, aunque constituye la parte más relevante del desarrollo de medicamentos, también es la más costosa y la más exigente desde el punto de vista emocional.
Una segunda posibilidad es una respuesta al placebo más intensa de lo previsto. Cuando las familias y los participantes acceden a un ensayo con la esperanza de mejorar, esa expectativa puede generar por sí misma cambios reales y medibles en el grupo sometido a un procedimiento simulado o que recibe placebo; cambios que no aparecen en los datos de historia natural porque en ese contexto no existe una «razón para creer» que se está recibiendo un tratamiento.
Precisamente por ello, los datos de estudios abiertos siempre deben interpretarse con cautela frente a las comparaciones con los de un estudio de historia natural, incluso cuando el efecto observado parezca prometedor.
Si existe un efecto terapéutico real simultáneamente con una respuesta intensa al placebo, ambos pueden contrarrestarse en el análisis final. El acceso a este nuevo conjunto de datos provenientes de un grupo de control mediante un procedimiento simulado será fundamental para futuros programas.
Una tercera posibilidad es que el diseño del ensayo o sus variables de evaluación no hayan podido captar plenamente un efecto terapéutico real.
Permítanos ser inequívocos en este punto: consideramos que el diseño del ensayo Aspire fue riguroso y se elaboró de manera muy meditada. Se construyó directamente a partir de los sólidos datos de la fase 1/2, con objetivos claros: reducir al mínimo los efectos placebo y limitar en lo posible la carga para unas familias que ya soportan mucho. Son objetivos difíciles y, en ocasiones, contrapuestos, y el equipo del ensayo trabajó intensamente para encontrar un equilibrio entre ambos.
Las propias variables de evaluación, incluidas las escalas Bayley de desarrollo infantil, pertenecían a la misma categoría de instrumentos de medición que habían recogido cambios tan claros en la fase 1/2. La escala Bayley es una herramienta objetiva, pero también depende del desempeño de la persona evaluada.
Para las personas con síndrome de Angelman —que a menudo tienen que lidiar con apraxia, dispraxia, ansiedad y alteraciones del sueño, además de las propias exigencias de participar en un ensayo, se trata de una escala que les resulta difícil de completar.
Aun así, en la fase 1/2 los participantes obtuvieron buenos resultados en ella. Es perfectamente posible que muchos volvieran a obtener buenos resultados en la fase 3, pero que esa señal no se diferenciara con claridad de la obtenida en el grupo de procedimiento simulado, con mayor variabilidad.
También conviene señalar que la escala Bayley nunca fue la única medida empleada en el ensayo. Se utilizaron un conjunto de múltiples herramientas objetivas y subjetivas, evaluadas tanto por profesionales clínicos como por cuidadores, precisamente para valorar la respuesta desde distintos ángulos, aunque fuera necesario seleccionar una medida principal. Todos los datos se recopilaron y evaluaron de forma metódica.
Una cuarta posibilidad es que el ensayo necesitara sencillamente más tiempo. ¿Fue suficiente un año para observar un efecto? Cabe preguntarse si hace falta una duración mayor para detectar un efecto estadísticamente claro frente a una respuesta al placebo, especialmente en un trastorno del neurodesarrollo, en el que el aprendizaje requiere tiempo para todas las personas y aún más para quienes presentan dificultades de aprendizaje. Siendo honestos, la dificultad, estriba en lo costoso que esto resulta en todos los sentidos. Prolongar un periodo controlado con placebo o procedimiento simulado resulta enormemente caro y supone una carga muy importante para las familias, pues implica mantener a un/a niño/a en un grupo de control durante bastante más de un año antes de que pueda acceder a una posible terapia.
Esta es un desafío real que debemos afrontar como comunidad: la duración que idealmente debiera tener un ensayo clínico desde un punto de vista exclusivamente científico no siempre es la que resulta razonable pedir a las familias. De cara al futuro, debemos reflexionar seriamente sobre cómo resolver este desafío en el ámbito de los trastornos del neurodesarrollo. Otra posibilidad relacionada, e igualmente importante, es la variabilidad entre los propios participantes. Si un ensayo no tiene debidamente en cuenta ni equilibra los factores que generan variabilidad —por ejemplo, los medicamentos o las terapias de apoyo—, los datos resultantes pueden contener demasiado ruido para detectar con claridad un efecto terapéutico, aunque este sí se esté dando en algunos participantes.
¿Qué sigue?
FAST está trabajando activamente con Ultragenyx para acceder a sus datos y poder analizar todas las posibilidades anteriores. Para ello deben resolverse ciertos aspectos jurídicos y de cumplimiento normativo, algo a lo que la compañía está plenamente abocada ahora mismo. Además, Ultragenyx colabora estrechamente con nosotros y con los investigadores del estudio mientras valora los próximos pasos del programa.
Durante los próximos meses analizaremos estos datos con rigor, no para atribuir el resultado a una única causa, sino para comprender el panorama completo.
Entendemos que algunas familias consideran que ciertos participantes mostraron respuestas que sería muy difícil atribuir exclusivamente al placebo. También está claro que otras personas no respondieron del mismo modo, o no respondieron en absoluto, y necesitamos comprender por qué.
La respuesta más probable, siendo honestos, es que la combinación de varios de los factores anteriores haya dado lugar a este resultado. Por respeto a esta comunidad y al esfuerzo, el tiempo y la confianza que cada familia ha puesto en nosotros, no podemos permitirnos sacar conclusiones precipitadas antes de terminar el trabajo como corresponde.
¿Qué aspectos deben seguir investigándose?
Variables de evaluación y biomarcadores
Una cuestión importante es si la exposición repetida a las evaluaciones pudo influir en el desempeño a lo largo del tiempo. En otras palabras, ¿en qué medida lo que observaron las familias representaba avances en el desarrollo y en qué medida pudo verse influido por la familiaridad con las evaluaciones, la repetición de las pruebas o la propia participación en un ensayo clínico, en lugar de deberse al medicamento?
También debemos seguir avanzando en el desarrollo de biomarcadores objetivos, incluidas medidas como el electroencefalograma (EEG) y, posiblemente, la proteína UBE3A en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que podrían aportar evidencia objetiva y complementaria importante sobre la respuesta al tratamiento.
¿Qué implicaciones tiene para otros ensayos con oligonucleótidos antisentido?
Como es lógico, esta es una de las principales preguntas que nos plantea la comunidad. Tanto Oak Hill Bio como Ionis han publicado esta semana cartas dirigidas a la comunidad en las que detallan las razones por las que sus programas difieren del de Ultragenyx y por qué siguen manteniendo la esperanza y el compromiso con sus estudios en curso.
¿Qué ocurre con las personas cuyos padres y profesionales clínicos consideran que respondieron de forma significativa?
También estamos escuchando a muchas familias que observaron cambios significativos durante el ensayo y que preguntan si un programa de acceso ampliado u otro mecanismo podría permitir que el medicamento siguiera estando disponible mientras se desarrollan futuras opciones terapéuticas.
Reconocemos la importancia de esta cuestión, en especial para las personas y familias que consideran haber obtenido un beneficio significativo. Todavía no sabemos cuál será el camino a seguir, pero estamos trabajando estrechamente con Ultragenyx y con los investigadores del estudio mientras evalúan los posibles próximos pasos. A medida que dispongamos de más información, compartiremos con la comunidad todo lo que podamos.
Por último, unas palabras sobre nuestros colaboradores
Durante siete años, Ultragenyx ha sido un colaborador extraordinario para las familias afectadas por el síndrome de Angelman. Ha invertido enormes recursos y ha demostrado un compromiso auténtico y sostenido con esta comunidad, algo que agradecemos profundamente. Al igual que otras compañías, seleccionó cuidadosamente las medidas de resultado basándose en un análisis exhaustivo de los resultados de la fase 1/2 y del estudio de historia natural, en la recopilación de datos sobre la experiencia de los pacientes y en el trabajo de A-BOM. Durante todo este proceso, sus equipos han dedicado generosamente su tiempo, han compartido los datos con transparencia y han mostrado plena disposición a colaborar con nosotros para comprender qué significan estos resultados. Ese trabajo llevará tiempo y pedimos paciencia mientras avanza.
También queremos dedicar un momento a reconocer a los demás colaboradores que recorren este camino junto a nosotros.
Queremos agradecer en nombre de toda la comunidad del síndrome de Angelman a la ASF por trabajar codo con codo con nosotros. Ionis ha mantenido una presencia constante y comprometida en este ámbito, aportando décadas de profunda experiencia científica en tecnología antisentido y una inversión auténtica y sostenida para llevar esta ciencia hasta sus últimas consecuencias en beneficio de las personas con síndrome de Angelman. Oak Hill Bio también ha demostrado un compromiso real y una colaboración meditada, apoyando el avance de los tratamientos para esta comunidad con la seriedad y el cuidado que este momento exige.
Sentimos mucha gratitud de poder trabajar junto a estos colaboradores, que comparten nuestra determinación de hacer las cosas bien, y seguiremos apoyándonos en todas estas relaciones mientras afrontamos juntos lo que venga a continuación.
A medida que sepamos más, mantendremos informada a esta comunidad en cada etapa del proceso. Cada dato, cada experiencia vivida por una familia, cada entrevista y cada comentario compartido durante este ensayo importan. Todo ello contribuirá a diseñar mejores ensayos y a obtener mejores resultados para el futuro del desarrollo de medicamentos para el síndrome de Angelman.
Sé que este momento es difícil. Sé que hay decepción, incertidumbre y muchas preguntas aún sin respuesta. Como madre, yo también lo siento profundamente.
Pero también sé que el progreso comienza con las preguntas. Seguiremos planteando las preguntas difíciles, buscando respuestas, aprendiendo de lo que descubramos y utilizando esas enseñanzas para mejorar los ensayos y tratamientos futuros.
Y, sobre todo, seguiremos avanzando. Continuaremos construyendo y fortaleciendo el ecosistema de desarrollo de medicamentos para el síndrome de Angelman, para que cada enseñanza nos acerque a tratamientos capaces de cambiar de verdad la vida de nuestros hijos.
Estamos juntos en esto y seguiremos avanzando juntos. Con gratitud y determinación,
Allyson Berent, DVM, DACVIM
En representación de la dirección de FAST y A-BOM
