Carta del director científico de FAST
Los resultados del estudio GTX-102 plantean cuestiones importantes sobre lo que hemos aprendido y el camino a seguir a partir de ahora. El optimismo que muchos de nosotros sentimos tras los datos de la Fase 1/2 no era infundado ni ingenuo. Esos datos mostraron cambios en una amplia gama de medidas, desde herramientas objetivas evaluadas por expertos, como las Escalas de Bayley, hasta medidas basadas en los cuidadores, como el Vineland y el ABC-C, en comparación con sólidos datos de la evolución natural de la enfermedad. También somos conscientes de los innumerables testimonios personales que padres e investigadores compartieron en entrevistas y relatos breves sobre los cambios que observaron en estos niños. Ahora, más de doscientas personas y familias han vivido la experiencia de un ensayo clínico. Nada de lo que se desprende de los resultados de Aspire borra lo que esas familias vivieron, aportaron y sacrificaron.
Podemos creer profundamente en lo que muchas personas observaron en sus seres queridos, y también que el estudio de fase III no demostró un beneficio generalizado. Ambas cosas pueden ser ciertas. Nada de ello hace que la experiencia de nadie sea menos real. Y nada de ello resta importancia a los datos de la fase III. Significa que aún nos queda mucho por comprender.
Podemos creer firmemente en lo que muchas personas observaron en sus seres queridos y, al mismo tiempo, que el estudio de fase III no demostró un beneficio generalizado. Ambas cosas pueden ser ciertas. Nada de esto resta realidad a la experiencia de nadie. Y nada de esto resta importancia a los datos de la fase III. Significa que aún nos queda mucho por comprender.
En FAST, es nuestra responsabilidad buscar respuestas en nombre de toda la comunidad de AS. Esto incluye a cada investigador, médico y socio farmacéutico que trabaja en este ámbito y, lo más importante, a los participantes en cada ensayo. Tenemos que intentar llegar al fondo de por qué la experiencia de algunas familias y los resultados oficiales de los ensayos parecen tan diferentes. Los datos preliminares no nos dan respuestas completas; necesitamos investigar a fondo los datos para orientar futuros estudios.
Con este fin, estamos colaborando con Ultragenyx para obtener acceso a sus datos, y FAST encabezará un análisis exhaustivo de los mismos. Estamos trabajando con ellos para garantizar que presenten los resultados del estudio a la comunidad en la Cumbre Científica Global de FAST y, a medida que obtengamos más información, la compartiremos para contribuir a orientar futuros estudios clínicos.
A medida que esto se va desarrollando, debemos resistir la tentación de explicar el resultado antes de comprenderlo. Aspire podría estar diciéndonos algo sobre este fármaco en concreto, sobre cómo medimos el cambio o sobre varias cosas a la vez. Sin ver estos datos, todas nuestras preguntas especulativas, por muy inteligentes y potencialmente reveladoras que sean, no son más que conclusiones precipitadas, cualquiera de las cuales podría estar simplemente equivocada. Nuestra labor no consiste en defender o desacreditar un fármaco, un criterio de valoración o una hipótesis previa. Nuestra responsabilidad es seguir los datos allá donde nos lleven, comprender lo que nos están diciendo y aprender continuamente de ellos. Debemos mantenernos abiertos a lo que la ciencia revele, cuestionar nuestras hipótesis y aprovechar cada lección para reforzar los programas que vengan después. Así es como hacemos avanzar este campo: basándonos en la evidencia, guiados por el rigor y nunca solo por opiniones.
Mientras esperamos, queríamos ofrecer a la comunidad una visión general de algunas consideraciones que debemos tener en cuenta sobre los ensayos clínicos en general.
¿Por qué un ensayo clínico podría no demostrar un beneficio, incluso cuando los datos iniciales son prometedores?
Esta es una pregunta que debemos analizar con detenimiento, honestidad y sin precipitarnos a dar una única explicación. Según nuestra experiencia, en todos los programas terapéuticos que apoyamos, los resultados de los ensayos como este rara vez se deben a un único factor. Esto no se limita al síndrome de Angelman. Siempre hay más fracasos que éxitos en el desarrollo de fármacos y, a menudo, la «causa» del fracaso es una combinación de varios factores.
Una posibilidad, válida para cualquier fármaco en cualquier ensayo, es que la dosis específica, la frecuencia de administración o la vía de administración utilizada no hayan sido suficientes para producir o mantener un efecto beneficioso, aunque el mecanismo subyacente sea sólido. Esto puede aplicarse o no al ensayo Aspire. Al fin y al cabo, este es el objetivo fundamental de los ensayos clínicos: una terapia que se comporta de una manera en un modelo animal puede comportarse de forma muy diferente en los seres humanos, y ese proceso de descubrimiento, aunque es la parte más significativa del desarrollo de fármacos, es también la más costosa y la que más exige emocionalmente.
Una segunda posibilidad es una respuesta al placebo exagerada. Cuando las familias y los participantes se incorporan a un ensayo con la esperanza de que se produzca una mejoría, esa misma expectativa puede generar un cambio real y cuantificable en un grupo de control simulado o con placebo, cambio que no está presente en los datos de la historia natural porque en ese contexto no hay «motivos para creer». Precisamente por eso, los datos de los ensayos abiertos deben interpretarse siempre con cautela en comparación con los de la historia natural, incluso cuando el efecto observado parezca prometedor. Si existe un efecto real junto con una fuerte respuesta al placebo, ambos deberían compensarse mutuamente en el análisis final. Disponer de este nuevo conjunto de datos controlados con tratamiento simulado será fundamental para los programas en el futuro.
Una tercera posibilidad es que el diseño del ensayo o los criterios de valoración no fueran capaces de captar plenamente un efecto terapéutico genuino. Queremos ser muy claros en este punto: nuestra valoración es que el diseño del ensayo Aspire fue riguroso y se elaboró con esmero. Se construyó directamente a partir de la solidez de los datos de la fase 1/2, con una intención real: minimizar los efectos placebo y suponer la menor carga posible para las familias que ya soportan tanto. Se trata de objetivos difíciles y, en ocasiones, contrapuestos, y el equipo del ensayo trabajó duro para equilibrarlos.
Los propios criterios de valoración, incluidas las Escalas Bayley de Desarrollo del Bebé y el Niño Pequeño, pertenecían a la misma categoría de medidas que mostraron cambios tan evidentes en la Fase 1/2. Las Escalas Bayley son una herramienta objetiva, pero también dependen del rendimiento, y para las personas con síndrome de Angelman —que a menudo se enfrentan a apraxia, dispraxia, ansiedad y trastornos del sueño, además de las exigencias que supone la propia participación en el ensayo— se trata de una evaluación intrínsecamente difícil de completar. Y, sin embargo, en la Fase 1/2, los participantes obtuvieron buenos resultados en ella. Es perfectamente posible que muchos volvieran a obtener buenos resultados en la Fase 3, pero es posible que esa señal simplemente no se haya diferenciado con claridad del grupo de control, que presentaba más variabilidad. También cabe señalar que el Bayley nunca fue la única medida en este estudio; se utilizaron conjuntamente múltiples herramientas objetivas, subjetivas, evaluadas por el médico y por el cuidador, precisamente para poder emplear varias medidas a la hora de evaluar la respuesta, aunque se tuviera que seleccionar una medida principal. Todos los datos se recopilaron y evaluaron metódicamente.
Una cuarta posibilidad es que el ensayo simplemente necesitara más tiempo. ¿Fue suficiente un año para observar un efecto? Es lícito preguntarse si se necesita una duración mayor para observar un efecto estadísticamente claro en el contexto de una respuesta al placebo, sobre todo en un trastorno del desarrollo neurológico, en el que el aprendizaje lleva tiempo para cada persona, y más aún para quienes tienen dificultades de aprendizaje. La complicación real aquí es el coste, en todos los sentidos de la palabra. Prolongar un periodo controlado con placebo o tratamiento simulado resulta enormemente costoso, y es muy duro para las familias mantener a un niño en el grupo de tratamiento simulado durante más de un año antes de tener acceso a una posible terapia. Se trata de una tensión real con la que debemos convivir como comunidad: la duración del ensayo que puede ser científicamente ideal no siempre es la que resulta fácil de pedir a las familias, y debemos reflexionar seriamente sobre cómo resolver esto en el futuro en el caso de los trastornos del desarrollo neurológico.
Una posibilidad relacionada e igualmente importante es la variabilidad entre los propios participantes. Si un ensayo no tiene debidamente en cuenta ni equilibra los factores que causan variabilidad (por ejemplo, medicamentos, terapias de apoyo, etc.), los datos resultantes pueden presentar demasiado ruido como para detectar claramente un efecto, incluso cuando este esté presente en algunos participantes.
¿Qué va a pasar ahora?
FAST está colaborando activamente con Ultragenyx para acceder a sus datos con el fin de analizar todo lo mencionado anteriormente. Esto implica algunos aspectos legales y de cumplimiento normativo que ambas partes se están esforzando por garantizar que se resuelvan. Además, están trabajando en estrecha colaboración con nosotros y con los investigadores del estudio mientras estudian los próximos pasos del programa.
Analizaremos estos datos con esmero en los próximos meses, no para atribuir una única causa, sino para comprender el panorama completo. Entendemos que algunas familias consideren que algunos participantes mostraron respuestas que serían muy difíciles de atribuir únicamente al placebo. Es igualmente evidente que otros no respondieron de la misma manera, o no respondieron en absoluto, y necesitamos entender por qué. La respuesta sincera, muy probablemente, es que varios de los factores mencionados anteriormente se combinaron para producir este resultado. Se lo debemos a esta comunidad y a todas las familias que han aportado datos, tiempo y confianza: no sacar conclusiones precipitadas antes de haber realizado ese trabajo.
¿Qué aspectos es necesario investigar más a fondo?
Parámetros de valoración y biomarcadores
Una cuestión importante es si la exposición repetida a las evaluaciones pudo haber afectado al rendimiento a lo largo del tiempo. En otras palabras, ¿en qué medida lo observado por las familias representaba avances en el desarrollo y en qué medida pudo haber estado influido por la familiaridad con las evaluaciones, la repetición de las pruebas o la participación en un ensayo clínico, más que por el propio fármaco?
También debemos seguir avanzando en el desarrollo de biomarcadores objetivos, incluyendo medidas como el EEG y, posiblemente, la proteína UBE3A en el LCR, que pueden aportar pruebas complementarias y objetivas importantes sobre la respuesta al tratamiento.
¿Qué implicaciones tiene esto para otros ensayos de ASO?
Como es lógico, esta es una de las principales preguntas que nos plantea la comunidad. Tanto Oak Hill Bio como Ionis han publicado esta semana cartas dirigidas a la comunidad en las que detallan las razones por las que sus programas difieren del de Ultragenyx y por qué siguen manteniendo la esperanza y el compromiso con sus estudios en curso.
¿Qué ocurre con aquellas personas cuyos padres y médicos consideran que han tenido una respuesta significativa?
También estamos recibiendo comentarios de muchas familias que experimentaron cambios significativos durante el ensayo y que preguntan si un acceso ampliado u otro mecanismo podría garantizar la disponibilidad continuada del medicamento mientras se desarrollan futuras opciones de tratamiento.
Somos conscientes de la importancia de esta cuestión, especialmente para las personas y las familias que consideran que han experimentado un beneficio significativo. Aún no sabemos cuál será el camino a seguir, pero estamos colaborando estrechamente con Ultragenyx y los investigadores del estudio mientras evalúan los posibles pasos a seguir. A medida que dispongamos de más información, compartiremos con la comunidad todo lo que podamos.
Por último, unas palabras sobre nuestros socios:
Durante siete años, Ultragenyx ha sido un socio extraordinario para las familias afectadas por el síndrome de Angelman, invirtiendo enormes recursos y demostrando un compromiso genuino y constante con esta comunidad, por lo que les estamos profundamente agradecidos. Al igual que otras empresas, han seleccionado cuidadosamente los criterios de evaluación basándose en un análisis exhaustivo de los resultados de la Fase 1/2 y del estudio de historia natural, en la recopilación de datos sobre la experiencia de los pacientes y en el trabajo de la A-BOM. A lo largo de todo este proceso, han sido generosos con su tiempo, transparentes a la hora de compartir datos y se han mostrado totalmente dispuestos a colaborar con nosotros mientras analizamos el significado de estos resultados. Ese trabajo llevará tiempo, por lo que les pedimos paciencia mientras se desarrolla.
También queremos dedicar un momento a reconocer a los demás socios que nos acompañan en este camino.
Estamos agradecidos de trabajar codo con codo con ASF en nombre de toda la comunidad del síndrome de Angelman. Ionis ha sido una presencia constante y comprometida en este ámbito, aportando décadas de profunda experiencia científica en tecnología antisentido y una inversión genuina y sostenida para llevar adelante esta investigación en beneficio de las personas con síndrome de Angelman. Y Oak Hill Bio también ha demostrado un compromiso real y una colaboración reflexiva, apoyando el trabajo de avance de los tratamientos para esta comunidad con la misma seriedad y esmero que este momento exige. Estamos agradecidos de trabajar junto a estos socios que comparten nuestra determinación de hacerlo bien, y seguiremos apoyándonos en todas estas relaciones mientras afrontamos juntos lo que venga a continuación.
A medida que vayamos obteniendo más información, nos comprometemos a mantener informada a esta comunidad en cada paso del camino. Cada dato, cada experiencia vivida por las familias, cada entrevista y cada comentario compartido a lo largo de este ensayo son importantes, y todo ello contribuirá a diseñar mejores ensayos y a obtener mejores resultados para el futuro del desarrollo de fármacos para el síndrome de Angelman.
Sé que esto es difícil. Sé que hay decepción, incertidumbre y muchas preguntas sin respuesta. Como padre, yo también lo siento profundamente.
Pero también sé que las preguntas son el punto de partida del progreso. Seguiremos planteando las preguntas difíciles, buscando las respuestas, aprendiendo de lo que descubramos y utilizando esas lecciones para mejorar los ensayos y tratamientos futuros.
Y lo más importante: seguiremos avanzando. Seguiremos construyendo y fortaleciendo el ecosistema de desarrollo de fármacos para el síndrome de Angelman, de modo que cada lección nos acerque más a tratamientos que puedan cambiar de verdad las vidas de nuestros hijos.
Estamos juntos en esto y seguiremos avanzando juntos.
Con gratitud y determinación,
Allyson Berent, DVM, DACVIM
En representación de: FAST y la dirección de A-BOM
