Diccionario S.A.
Ácido gamma-aminobutírico (GABA)
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibidor en el cerebro que desempeña un papel crucial en la regulación de la actividad cerebral. La función principal del GABA es inhibir o reducir la activación excesiva de las neuronas, lo que puede provocar sobreestimulación y afecciones como ansiedad, estrés e incluso convulsiones
Ácido Ribonucleico (ARN)
La molécula que traduce la información genética del ADN en proteínas. A diferencia del ADN, el ARN suele ser monocatenario y ayuda a transportar instrucciones desde los genes a la maquinaria celular que produce proteínas. El ARN está compuesto por cuatro sustancias químicas, abreviadas A, G, U y C.
ADN (ácido desoxirribonucleico)
La molécula que transporta información genética para el crecimiento, desarrollo y función de un organismo. El ADN está compuesto de cuatro sustancias químicas, que se abrevian A, T, C y G (A=adenina, T=timina, C=citosina y G=guanina). Los segmentos del ADN, llamados genes, proporcionan las instrucciones para las proteínas, y los químicos ACTG constituyen el código de la proteína. El ADN tiene dos hebras de sustancias químicas que se enrollan sobre sí mismas para formar una doble hélice.
Alelo
Una versión específica de un gen. Cada individuo tiene dos alelos para cada gen, uno heredado de su madre y otro de su padre.
Barrera hematoencefálica (BBB – Blood Brain Barrier)
Una capa de células estrechamente cerrada que actúa como filtro y protege el cerebro de sustancias nocivas, infecciones (por ejemplo, virus) y otras cosas que podrían causar daños. También ayuda a mantener las sustancias químicas beneficiosas dentro del cerebro. Es una parte clave para mantener la salud del cerebro y aislarlo de las sustancias químicas y sustancias que viajan por la sangre. Debido a esta capa protectora, es difícil que sustancias grandes pasen a través de ella desde la sangre hasta el cerebro.
Biomarcador
Un biomarcador (marcador biológico) es un indicador medible en el cuerpo que ayuda a evaluar la presencia de una enfermedad o monitorear la efectividad de un tratamiento. Los ejemplos para el síndrome de Angelman podrían incluir cambios en la actividad cerebral (es decir, EEG) o cambios en la sangre u otros fluidos corporales (por ejemplo, niveles de ciertas proteínas como UBE3A en el LCR). Para ser utilizados en un ensayo clínico, los biomarcadores deben validarse para demostrar que son confiables, están asociados con un síntoma o afección específica y funcionan en muchos individuos diferentes que viven con la afección. Los biomarcadores validados pueden proporcionar evidencia objetiva de que una terapia potencial está mejorando una afección o síntoma.
Células madre hematopoyéticas: terapia génica (HSC-GT)
Un enfoque terapéutico en el que las propias células madre de la médula ósea de un individuo se extraen de su cuerpo, se modifican ex vivo o fuera del cuerpo y se devuelven al cuerpo con una copia reemplazada del gen faltante o no funcional (UBE3A en este caso). Una vez que las células de la médula ósea se vuelven a inyectar en el individuo, van a la médula ósea para crecer y repoblarse. El objetivo es que esas células suministren continuamente al cuerpo una versión saludable del gen. Estas células pueden cruzar de la sangre al cerebro, lo que se denomina cruzar la barrera hematoencefálica (BHE). Una vez que cruzan la barrera hematoencefálica, se convierten en un tipo de célula llamada microglía y secretan la proteína UBE3A por todo el cerebro para que las neuronas absorban la proteína y la utilicen.
Células madre pluripotentes inducidas (iPSC)
Las iPSC se derivan de células maduras del cuerpo, como la piel o la sangre, y pueden reprogramarse nuevamente en células muy jóvenes, lo que les permite crecer hasta convertirse en líneas celulares determinadas, como las neuronas. Esto permite que se utilicen como herramientas con fines de prueba e investigación.
Clinical Global Impression (CGI)
Escala, generalmente completada por un proveedor de atención médica experto, que proporciona una calificación de la gravedad general de la enfermedad, la mejora y la respuesta al tratamiento.
Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)
Una herramienta de edición de genes que utiliza un ARN guía (ARNg) para reconocer una sección específica de ADN o ARN y dirige una enzima (nucleasa) para cortar en una sección específica del ADN o ARN. El diseño de un CRISPR que afecte al UBE3A-ATS podría permitir potencialmente activar el gen paterno UBE3A. También podría usarse para editar una mutación en un gen, lo que se conoce como edición de bases.
Comité científico
Un grupo de voluntarios de FAST compuesto por científicos y médicos que revisan subvenciones, asesoran sobre nuevas ideas científicas y apoyan programas en curso en el mundo académico y la industria.
Consejo Internacional de Investigación del Síndrome de Angelman (INSYNC)
Un consejo que reúne a expertos mundiales dentro y fuera del ecosistema del síndrome de Angelman para ayudar a impulsar el desarrollo de fármacos para el síndrome de Angelman, garantizando que se identifiquen todas las vías de investigación, eliminando el riesgo de nuevas plataformas terapéuticas y fomentando los esfuerzos de colaboración dentro del campo de los trastornos neurogenéticos.
CRISPRa o activación-CRISPR
Una tecnología de modulación genética que utiliza una proteína Cas9 desactivada por nucleasa que se une a la región genómica objetivo con la misma eficiencia que Cas9, pero no corta el ADN y, en cambio, puede ejercer un control transcripcional dirigido por ARN del gen objetivo con el objetivo de regularlo positivamente. un gen específico.
Defecto de Impronta (ICD - Imprinting Center Defect)
Un genotipo de síndrome de Angelman causado por un error en la impresión, ya sea como resultado de un evento aleatorio en el centro de impresión o debido a una eliminación del centro de impresión. Esto da como resultado el silenciamiento de las copias materna y paterna de UBE3A y, por lo tanto, la falta de expresión del gen o proteína UBE3A.
Dianas terapeúticas (dianas aguas abajo)
Un enfoque terapéutico en el síndrome de Angelman que se centra en diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la proteína UBE3A faltante o no funcional.
Distonía
Un trastorno del movimiento neurológico caracterizado por contracciones musculares incontroladas (involuntarias) que causan movimientos repetitivos o de torsión o posturas anormales.
Ensayo clínico
Un ensayo clínico es un estudio de investigación prospectivo, generalmente con participantes humanos, diseñado para responder preguntas médicas específicas. Esto incluye tanto ensayos de intervención para evaluar la seguridad, eficacia y efectos secundarios de cualquier forma de medicamento en pacientes humanos como ensayos de observación para evaluar la función de los individuos a lo largo del tiempo (por ejemplo, estudio de historia natural [NHS]).
Entrega
El mecanismo por el cual un agente terapéutico se transporta al sistema nervioso central del cuerpo; la administración incluye la vía de administración (por ejemplo, cerebro, médula espinal, vasos sanguíneos, médula ósea, etc.) y cómo el producto terapéutico llega a su ubicación objetivo (por ejemplo, portador del vector viral terapéutico, células madre de la médula ósea, RNP, etc.).
E3 Ubiquitina Proteína-Ligasa (UBE3A)
UBE3A es la proteína humana codificada por el gen UBE3A. La ausencia o pérdida de función de UBE3A causa síndrome de Angelman. UBE3A es una proteína con muchas funciones en el cuerpo humano, incluida la eliminación de otras proteínas.
E3 Gen de proteína-ligasa de ubiquitina (Ube3a) Roedor
El gen que codifica la proteína Ube3a en roedores. Ube3a generalmente se expresa a partir de los alelos maternos y paternos en todo el cuerpo, pero en las neuronas, las células del cerebro, solo se expresa la copia materna del gen Ube3. Esto se debe al fenómeno de impronta en el que el Ube3a-ATSi silencia la expresión del gen Ube3 paterno.
E3 Proteína Ubiquitina-Proteína Ligasa (Ube3a) Roedor
Ube3a es la proteína modelo de roedor codificada por el gen Ube3. La proteína Ube3a tiene muchas de las mismas funciones que la proteína UBE3A humana. La conservación de la función entre humanos y animales permite a los investigadores utilizar el modelo animal síndrome de Angelman y probar la eficacia terapéutica.
Edición de genes
Una tecnología que permite cambiar o editar partes del genoma, ya sea el ADN o el ARN. Esto se puede utilizar para crear herramientas que imiten trastornos genéticos y también se puede utilizar para corregir ciertos trastornos genéticos. Esto da como resultado la eliminación del ADN o ARN existente o la inserción o reemplazo de ADN o ARN.
Estudio de Historia Natural (NHS - Natural History Study)
Un estudio clínico observacional que tiene como objetivo realizar una evaluación longitudinal prospectiva de niños y adultos que viven con el síndrome de Angelman utilizando medidas de resultado o criterios de valoración observados por el investigador e informados por los padres para obtener datos que serán útiles para futuros ensayos clínicos. Comprender cómo se desempeñan los individuos en estas medidas sin una terapia potencial puede ayudar a guiar si esa trayectoria de desarrollo puede cambiar después de que se administra una terapia.
Estudio clínico observacional
Un estudio clínico observacional que tiene como objetivo realizar una evaluación longitudinal prospectiva de niños y adultos que viven con el síndrome de Angelman utilizando medidas de resultado o criterios de valoración observados por el investigador e informados por los padres para obtener datos que serán útiles para futuros ensayos clínicos. Comprender cómo se desempeñan los individuos en estas medidas sin una terapia potencial puede ayudar a guiar si esa trayectoria de desarrollo puede cambiar después de que se administra una terapia.
Factores de transcripción artificiales/dedos de zinc (ATF-ZF)
Un tipo de estudio clínico en el que los participantes son identificados, observados y evaluados para determinar sus resultados biomédicos o de salud. Por lo general, no hay ningún fármaco ni intervención en este tipo de estudio (por ejemplo, estudio de historia natural).
Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
Una proteína que se sabe que está reducida en el síndrome de Angelman y que desempeña un papel crucial en la función sináptica y es esencial para el proceso subyacente al aprendizaje y la memoria. El BDNF ejerce sus efectos uniéndose a receptores específicos en la superficie de las neuronas, principalmente el receptor TrkB (receptor de tropomiosina quinasa B). El receptor BDNF-TrkB representa un posible objetivo terapéutico posterior.
Fenotipo
Las características observables de un individuo resultantes de su genotipo. En el síndrome de Angelman, esta puede ser su capacidad para caminar, hablar, dormir, tener convulsiones, etc.
Food & Drug Administration (FDA)
Agencia gubernamental de EE. UU. que es responsable de proteger la salud pública garantizando la seguridad, eficacia y protección de medicamentos humanos y veterinarios, productos biológicos (como terapias celulares y genéticas), dispositivos médicos, suministro de alimentos, cosméticos, etc.
Gen
Un segmento de ADN que puede codificar una proteína específica. Cuando faltan genes o las letras están mal escritas, esto puede dar lugar a una proteína no funcional o inexistente.
Gen de proteína-ligasa de ubiquitina E3 (UBE3A)
El gen que codifica la proteína UBE3A en humanos. UBE3A está en el cromosoma 15, en la región 15q11.2-13.1 y generalmente se expresa tanto en la copia materna como en la paterna en todo el cuerpo. En las neuronas (células del cerebro), sólo se expresa la copia materna del gen UBE3A. Esto se llama impronta. El UBE3A-ATSi silencia la expresión del gen paterno UBE3A.
Genoma
Conjunto completo del material genético de un organismo, incluidos todos sus genes. Este sirve como modelo genético o manual de instrucciones para el crecimiento, desarrollo, funcionamiento y reproducción de ese organismo; el genoma está codificado en el ADN (ácido desoxirribonucleico) de las células de un organismo.
Genotipo
Se refiere a la composición genética específica o combinación de genes que posee un organismo individual. AS tiene 5 genotipos: Deleción, Mutación, UPD, ICD y Mosaico.
Habilitación de nuevos fármacos en investigación (IND enabler)
Experimentos de investigación realizados en animales y células para estudiar la seguridad, toxicología, farmacología y metabolismo de fármacos de una posible terapia. Estos estudios son requeridos por las organizaciones reguladoras, como la FDA, para ayudar a definir las propiedades, definir la dosis y reducir los riesgos de terapias potenciales antes de que la terapia potencial se proporcione a humanos en un ensayo clínico.
Impronta (imprinting)
El proceso mediante el cual se activa solo una copia de un gen en un individuo, según si el gen fue heredado de la madre o del padre. La copia del otro padre se desactiva o se “silencia”.
Interferencia de ARN (ARNi)
Un proceso celular natural que ayuda a controlar la expresión genética. La iARN ocurre cuando pequeñas moléculas de ARN inhiben o reducen la expresión de un gen en particular.
Investigación traslacional
El proceso de convertir las observaciones en el laboratorio, la clínica y la comunidad en intervenciones que mejoren la salud de los individuos.
Matriz de comunicación ORCA (Observer-Reported Communication Ability)
Es una escala que considera tres bloques principales de comunicación: expresiva, receptiva y pragmática. Esta medida fue desarrollada por FAST en colaboración con la Universidad de Duke específicamente para el síndrome de Angelman y ahora se está avanzando para otros 14 NDD raros. Actualmente, el ORCA se está evaluando en todos los ensayos clínicos activos para el síndrome de Angelman y es el primer criterio de valoración validado desarrollado especialmente para la población Angelman.
Materno
Rasgos genéticos, variantes o cromosomas heredados de la madre. UBE3A solo se expresa a partir de la copia materna del cromosoma 15 en las neuronas y la copia paterna se silencia debido a UBE3A-ATS.
Metilación
La metilación es una modificación química del ADN que puede afectar la expresión genética. La prueba de metilación es un tipo común de prueba de diagnóstico en AS que se utiliza para determinar si UBE3A está anormalmente metilado. Las pruebas de metilación pueden detectar genotipos de deleción, UPD y ICD. El genotipo de la mutación no se identifica en las pruebas de metilación.
MiRNA (MiARN)
Este enfoque terapéutico utiliza piezas específicas de ARN, llamadas microARN, que se administran en un virus AAV al cerebro, con el objetivo de unirse al UBE3A-ATS y activar la copia paterna silenciada del gen UBE3A en las neuronas.
Modelo de ratón Angelman
El ratón es el principal modelo mamífero para estudiar enfermedades humanas. Existen varios modelos de Síndrome de Angelman en ratones, que han podido recapitular muchos de los síntomas, como trastornos del equilibrio, ansiedad, problemas de aprendizaje y memoria, disfunción motora, mayor susceptibilidad a las convulsiones y un EEG anormal
Medidas de resultado
Una medida o prueba para determinar si un posible tratamiento o intervención tiene un efecto. Por lo general, esta evaluación se recopila antes de un tratamiento/intervención para obtener resultados iniciales y luego se vuelve a administrar después del tratamiento/intervención para medir los cambios debidos a la intervención.
Novedoso
Algo que sea nuevo y exclusivo del campo de la investigación, por ejemplo, un método de administración o una terapia.
Líquido cefalorraquídeo (LCR)
Un líquido corporal transparente e incoloro que se encuentra en el espacio que rodea el cerebro y la médula espinal. El LCR es producido por células especializadas, llamadas células ependimarias, en los vasos sanguíneos (plexo coroideo) de los ventrículos del cerebro. Este líquido se renueva y repone a lo largo del día.
Oligonucleótido Antisentido (ASO)
Un enfoque terapéutico que utiliza moléculas de ARN o ADN modificadas que se unen al ARN del UBE3A-ATS (transcrito antisentido de UBE3A). El UBE3A-ATS es responsable de silenciar el gen paterno UBE3A mediante un proceso llamado impronta. Al unirse al transcrito antisentido objetivo, el ASO impide que el UBE3A-ATS silencie la expresión del gen paterno UBE3A.
Organoides
Cultivos de tejidos tridimensionales derivados de células madre. Los organoides son cultivos autoorganizados que pueden diseñarse para replicar gran parte de la complejidad de un órgano para caracterizar y probar diversas modalidades terapéuticas. Para el síndrome de Angelman, se han desarrollado organoides corticales cerebrales para cada genotipo
Paterno
Rasgos genéticos, variantes o cromosomas heredados del padre. UBE3A solo se expresa a partir de la copia materna en las neuronas y la copia paterna se silencia debido a UBE3A-ATS.
Pequeña molécula
Un compuesto de bajo peso molecular que es lo suficientemente pequeño como para penetrar fácilmente en los tejidos, entrar en las células e interactuar con objetivos biológicos específicos. En la síndrome de Angelman, se podrían desarrollar pequeñas moléculas que funcionen como fármacos modulando vías bioquímicas, inhibiendo o activando proteínas específicas o alterando procesos celulares que se ha demostrado que están alterados en las neuronas del síndrome de Angelman. Estos objetivos de moléculas pequeñas pueden ser proteínas, ADN, ARN o ATS.
Pilar 1
Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en reemplazar la copia materna ausente o no funcional del gen o proteína UBE3A en las neuronas del cerebro. Esto incluye plataformas terapéuticas como AAV-GT, HSC-GT, ERT, etc.
Pilar 2
Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en activar la copia silenciada del gen paterno UBE3A en el cerebro. Esto incluye enfoques terapéuticos como ASO, CRISPR, ATF-ZF, miRNA, etc.
Pilar 3
Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en diferentes vías moleculares y proteínas afectadas por la proteína UBE3A faltante. Estos medicamentos generalmente tienen como objetivo mejorar la comunicación de las neuronas en la sinapsis (unión entre las dos neuronas) y a menudo se los denomina objetivos posteriores.
Pilar 4
Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en el trabajo que respalda las herramientas de investigación necesarias, los desarrollos clínicos y los esfuerzos comunitarios para prepararse para los ensayos clínicos del síndrome de Angelmany las aprobaciones de medicamentos. Esto incluye el desarrollo de centros de capacitación en ensayos clínicos, esfuerzos de detección de recién nacidos, avances en criterios de valoración y biomarcadores (A-BOM) e impulso de políticas y visibilidad a nivel mundial.
Preclínico
Se refiere a cualquier investigación que investigue un posible enfoque terapéutico antes de la evaluación clínica en humanos.
Puntos finales (endpoints)
Medidas cuantitativas y/o cualitativas que se pueden evaluar en un ensayo clínico en función de los síntomas de un trastorno como la comunicación, el sueño, la conducta, la función motora, etc.
Registro Global del Síndrome de Angelman (GASR - Global Angelman Syndrome Registry)
Un registro que ayuda a las empresas farmacéuticas a comprender el alcance del síndrome de Angelman a partir de los datos aportados por quienes mejor conocen a los pacientes: los cuidadores.
Rescate
Se refiere a una técnica o enfoque experimental destinado a restaurar o mejorar una función biológica o fenotipo específico que está alterado en un modelo genético o de enfermedad.
Síndrome de Angelman (SA)
Un trastorno neurogenético poco común que afecta aproximadamente a 1 de cada 15.000 personas (o aproximadamente 500.000 personas en todo el mundo); un trastorno de un solo gen causado por la pérdida de función del gen UBE3A en el alelo materno ubicado en la región 15q11.2-13.1.
Sinapsis
Una unión neuronal, que es el sitio de comunicación de impulsos nerviosos eléctricos entre dos neuronas o entre una neurona y una célula muscular. Este cruce se ve afectado en el síndrome de Angelman.
Sistema Nervioso Central (SNC)
El SNC es la mayor parte del sistema nervioso, incluidos el cerebro y la médula espinal.
Transcripción antisentido de proteína-ligasa de ubiquitina E3 (UBE3A-ATS)
Pieza larga de ARN no codificante que bloquea la expresión del gen UBE3A paterno en humanos.
Transcripción antisentido de proteína-ligasa de ubiquitina E3 (Ube3a-ATS) - modelo de roedor
Pieza larga de ARN no codificante que bloquea la expresión del gen UBE3A paterno en humanos.
El trozo largo de ARN no codificante que bloquea la expresión paterna de Ube3a en modelos de roedores.
Terapia de reemplazo enzimático (ERT)
Un enfoque terapéutico que reemplaza la proteína UBE3A faltante o no funcional en el cerebro.
Terapia Génica (GT)
Enfoque terapéutico que implica introducir, modificar o reemplazar genes específicos dentro de células diana con el objetivo de corregir o compensar una condición genética, que resulta en la ausencia o pérdida de la función de un gen.
Tipo salvaje (WT)
Cuando se diseñan modelos animales, el genotipo WT se refiere a un animal sin ningún gen mutado. El fenotipo de un ratón WT se considera de funcionamiento «típico» y puede usarse como grupo de comparación para animales con el gen mutado o el modelo de síndrome de Angelman.
Trastornos del neurodesarrollo (NDD)
Un grupo de condiciones que están asociadas con diferencias en el desarrollo del cerebro. Esto puede afectar el lenguaje, las emociones, el comportamiento, el aprendizaje, la memoria, la función motora y más.
Upregulate
El proceso de aumentar la expresión o actividad de un gen o proteína.
Vector
Un sistema de administración o portador utilizado para transportar agentes terapéuticos, como terapias genéticas, vacunas u otros tratamientos médicos, a su objetivo previsto dentro del cuerpo de un paciente. Los términos que puede escuchar son Vector de virus adenoasociado o Vector lentiviral.
Virus adenoasociado: terapia génica (AAV-GT)
Un enfoque terapéutico en el que se utiliza una copia sana de un virus, el virus adenoasociado (AAV), para transportar una copia sana de un gen a un órgano diana. Por lo general, esto se administra in vivo (dentro del cuerpo). Para el síndrome de Angelman (SA), la copia sana del gen UBE3A que falta o no funcional se empaqueta dentro del AAV y se inyecta en el líquido que rodea el cerebro, llamado líquido cefalorraquídeo (LCR). Una vez en el líquido, el virus y el gen pueden llegar directamente a células importantes del cerebro, llamadas neuronas, y reemplazar la copia faltante o no funcional del gen.
